L'inibizione di ALDH2 da parte del glucuronide della quercetina suggerisce una nuova ipotesi per spiegare il mal di testa da vino rosso

 

Il consumo di vino rosso induce mal di testa in alcuni soggetti che possono bere altre bevande alcoliche senza soffrirne.  

La causa di questo effetto è stata attribuita a una serie di componenti, spesso l’alto livello di fenoli nel vino rosso, ma il meccanismo è rimasto sfuggente. Alcuni consumatori di alcol presentano vampate di calore e avvertono mal di testa, e questo è attribuito a una variante disfunzionale dell'ALDH2, l'enzima che metabolizza l'acetaldeide, permettendole di accumularsi. Il vino rosso contiene livelli molto più elevati di quercetina e dei suoi glicosidi rispetto al vino bianco o ad altre bevande alcoliche. Mostriamo che la quercetina-3-glucuronide, un tipico metabolita circolante della quercetina, inibisce ALDH2 con un IC50 _di 9,6 µM. È stato segnalato che il consumo di vino rosso risulta in livelli comparabili in circolazione. Pertanto, proponiamo che la quercetina-3-glucoronide, derivata dalle varie forme di quercetina nei vini rossi, inibisca l'ALDH2, determinando livelli elevati di acetaldeide e la conseguente comparsa di mal di testa in soggetti sensibili. Per testare questa ipotesi sono necessari test su soggetti umani.

 

Il mal di testa è un disturbo comune che colpisce quotidianamente circa il 16% della popolazione mondiale  . Le principali cefalee sono le cefalee primarie, vale a dire la cefalea di tipo tensivo, la cefalea a grappolo e l'emicrania. Il mal di testa, in particolare gli attacchi di emicrania, sono una causa significativa di disabilità. L'emicrania rimane la seconda causa di disabilità nel mondo e la prima tra le giovani donne  .

Le bevande alcoliche (birra, vino, superalcolici) sono gli agenti alimentari più comunemente associati al mal di testa, con scatenamenti almeno occasionali nel 37% dei pazienti 

  Secondo l’International Headache Society (IHS), le bevande alcoliche sono associate a due tipi di mal di testa indotti dall’alcol. La prima cefalea, immediata o primaria (8.1.4.1 della Classificazione internazionale delle cefalee [ICHD]-III) inizia entro 3 ore dall'ingestione di alcol e si risolve entro 72 ore dall'interruzione dell'ingestione di alcol. In secondo luogo, la cefalea ritardata indotta dall'alcol o da postumi di una sbornia (8.1.4.2 dell'ICHD-III beta) si sviluppa entro 5-12 ore dall'ingestione di alcol e si risolve entro 72 ore 

È noto che l’alcol provoca mal di testa se consumato in grandi quantità. Le cefalee indotte dall'alcol sono state variamente attribuite all'effetto diretto degli alcoli, al metabolismo dell'alcol, alla composizione genetica e alla presenza di congeneri  . L'alcol viene metabolizzato nel fegato in acetato in un processo in due fasi: l'alcol (etanolo) viene convertito in acetaldeide dall'alcol deidrogenasi (ADH) seguito dalla conversione dell'acetaldeide in acetato da parte dell'aldeide deidrogenasi (ALDH). A concentrazioni più elevate di etanolo, si verifica una rapida conversione dell'etanolo con conseguente accumulo di acetaldeide. L'acetaldeide può produrre effetti avversi quali nausea, diaforesi, rossore al viso e mal di testa a concentrazioni più elevate  Infatti, farmaci come il disulfiram che inibiscono l'aldeide deidrogenasi (ALDH) e causano l'accumulo di acetaldeide se si consuma alcol, vengono utilizzati come trattamento per l'alcolismo causando il disagio sopra menzionato, incluso il mal di testa  per scoraggiare il consumo. Gli enzimi ALDH hanno diverse isoforme, quindi hanno diverse affinità per i substrati. Le isoforme citosoliche ALDH1 e mitocondriali ALDH2 sono le più importanti nel metabolismo dell'acetaldeide in acetato. _{ALDH1 ha una Km} bassa (circa 30 µM) mentre ALDH2 ha una Km alta ₍ 0,2 µM) per l'acetaldeide. Pertanto, ALDH2 elimina rapidamente l'acetaldeide, mantenendo concentrazioni di 3 µM o inferiori nel flusso sanguigno, circa 1000 volte inferiori ai livelli nel fegato . Esistono due isoforme dell'enzima ALDH2: ALDH2*1 che è più comune nella maggior parte della popolazione mondiale e una variante disfunzionale ALDH2*2, presente in ca. Il 40% degli asiatici orientali comprende cinesi Han, giapponesi e coreani   . Nessuna attività ALDH2 è esibita negli omozigoti ALDH2*2 mentre gli eterozigoti riportano un'attività ridotta dell'enzima. La maggior parte degli studi che correlano un basso alcolismo tra gli asiatici con ALDH2*2 riportano concentrazioni di acetaldeide nel sangue notevolmente più elevate (da 30 a 75 µM o superiori, 10 volte superiori ai livelli normali) dopo il consumo di alcol. Questo livello elevato di acetaldeide provoca rossore al viso, mal di testa, tachicardia e nausea, in modo simile al trattamento con disulfiram. Questa somiglianza tra questi due scenari e l’accumulo di acetaldeide suggerisce una relazione tra l’accumulo di acetaldeide e il mal di testa causato dalle bevande alcoliche.

In una revisione meta-analitica sui disturbi da uso di alcol (AUD) nella cefalea primaria, il 28% degli studi ha indicato il vino rosso come fattore scatenante, seguito da superalcolici (14%), vino bianco (10%) e spumante/birra (10% )  . Il mal di testa da vino rosso (RWH) non richiede quantità eccessive di vino come fattore scatenante. Nella maggior parte dei casi, il mal di testa viene indotto entro 30 minuti o 3 ore dopo aver bevuto solo uno o due bicchieri di vino  . I costituenti del vino come ammine biogene, solfiti, flavonoidi fenolici o tannini sono stati segnalati come possibile causa di mal di testa da vino. Tuttavia, nessun costituente chimico è stato chiaramente implicato come fattore scatenante primario della cefalea da vino rosso (RWH), né è stato proposto un meccanismo per provocare la cefalea.

             La maggiore quantità di composti fenolici, in particolare flavonoidi, nel vino rosso, dieci volte rispetto al vino bianco, li rende uno dei principali contendenti responsabili dell'RWH   Tuttavia, i composti fenolici e gli alimenti ad alto contenuto fenolico non sono stati collegati al mal di testa. È interessante notare che è stato segnalato che alcuni composti fenolici del vino rosso, come la quercetina e il resveratrolo, influenzano l'attività dell'ALDH. La quercetina è stata segnalata come potente inibitore dell'aldeide deidrogenasi citosolica (ALDH1) a bassa concentrazione (< 1 mM) di acetaldeide e del cofattore NAD+ . Tuttavia, questi studi sono stati condotti per correlare l'attività dell'ALDH con le proprietà antitumorali e i difetti congeniti e non con il metabolismo dell'acetaldeide. Inoltre, nessuno degli studi citati ha riportato l’effetto della quercetina sull’aldeide deidrogenasi mitocondriale (ALDH2). Uno studio di Keung e Vallee  ha riportato l'effetto di diversi flavonoidi, inclusa la quercetina, sull'attività dell'ALDH1 e dell'ALDH2. Non hanno trovato alcun effetto della quercetina e di altri flavonoidi del vino rosso (kaempferolo, rutina e miricetina) su entrambe le aldeidi deidrogenasi. Ma il test enzimatico nello studio è stato eseguito a pH 9,5 e quindi ha un significato marginale a pH fisiologico. In un altro studio Orozco et hanno riportato l’inibizione dell’ALDH citosolico e mitocondriale del lievito da parte della quercetina durante la fermentazione del vino rosso. Pertanto, la valutazione dei flavonoidi del vino rosso sull’attività ALDH2, con possibili effetti sul metabolismo dell’acetaldeide, potrebbe fornire indizi sull’RWH.